Em 1920 já é integrante do grupo modernista de São Paulo. Em 1921 está presente no lançamento do Modernismo no banquete do Trianon. Ainda nesse Oswald de Andrade publicou um artigo, no jornal do Comércio, no qual chamava Mário de Andrade de "meu poeta futurista", Isso se deu porque ele leu os originais de "Pauliceia Desvairada", livro que seria publicado no ano seguinte e representaria o primeiro livro de poemas modernistas brasileiro. Mário de Andrade respondeu negando sua condição de poeta futurista da seguinte forma:

"Não sou futurista (de Marinetti). Disse e repito-o Tenho pontos de contatos com o Futurismo. Oswald de Andrade chamou-me de futurista, errou. A culpa é minha. Sabia da existência do artigo e deixei que saísse."

Essa atitude de Mário é muito fácil de ser explicada: Nessa época Marinetti, líder do movimento Futurista, aderiu ao Fascismo e essa idéia era repudiada pelos escritores brasileiros.
Entre agosto e setembro, Mário de Andrade publica no "Jornal do Comércio" a série "Mestres do Passado", na qual analisa a poesia de autores consagrados do Parnasianismo. Em um desses artigos Mário diz:

"Malditos para sempre os Mestres do Passado! Que a simples recordação de um de vós escravize os espíritos no amor incondicional pela forma! Que o Brasil seja infeliz porque os criou! Que o universo se desmantele porque vos comportou! E que não fique nada! Nada! Nada!"

No ano de 1922, junto com Oswald de Andrade, participa ativamente da Semana de Arte Moderna de 1922. No segundo dia de espetáculos, durante o intervalo, em pé na escadaria, Mário de Andrade lê algumas páginas da obra "A Escrava que não é Isaura". O público, como já era esperado, reagiu com vaias.

Ainda nesse ano publica Paulicéia Desvairada, cujo "Prefácio Interessantíssimo" lança as bases estéticas do Modernismo. Ainda nesse período colabora com as revistas Klaxon, Estética, Terra Roxa e Outras Terras e é nomeado professor catedrático do Conservatório Dramático e Musical de São Paulo.

Em 1925, com o livro de ensaios "A Escrava Que Não é Isaura" afirma-se no cenário literário como um dos grandes teóricos do modernismo. Três anos depois, em Macunaíma, misto de romance, epopéia, mitologia, folclore e história, traça um perfil do brasileiro, com seus defeitos e virtudes, criando a saga do "herói sem caráter".

Por volta de 1934, Mário torna-se chefe do Departamento de Cultura de São Paulo. Quatro anos depois, por motivos políticos, afasta-se do cargo e muda-se para o Rio de Janeiro, onde exerce o cargo de professor da Universidade do Distrito Federal. Lá fica pouco tempo, a forte ligação com São Paulo o fez regressar. A Segunda Guerra Mundial parece ter afetado profundamente o poeta, que falece na tarde de 25 de fevereiro de 1945.

Em seu livro de estréia "Há uma gota de sangue em cada poema", feito sob o impacto da Primeira Guerra, Mário apresenta poucas novidades estilísticas. Mas isso já foi o suficiente para incomodar a crítica acadêmica. Sua poesia modernista só vem a tona no livro "Paulicéia Desvairada", inspirada na análise da cidade de São Paulo e seu provincianismo. Nessa obra o autor rompe definitivamente com todas as estruturas do passado.

Além de poesia, Mário de Andrade escreveu contos e romances. Os contos mais significativos acham-se em "Belazarte" e em "Contos novos". No primeiro, a escolha do assunto predominante (o proletariado em seu problemático dia-a-dia) mostra a preocupação do autor na denúncia das desigualdades sociais. No segundo, constituído de textos esparsos reunidos em uma publicação póstuma, estão os contos mais importantes como "Peru de Natal" e "Frederico Paciência".

Em seu primeiro romance, "Amar, verbo intransitivo", Mário desmascara a estrutura familiar paulistana. A história gira em torno de um rico industrial que contratou uma governanta (Fräulein) para ensinar alemão aos filhos. Na verdade, essa tarefa era apenas uma fachada para a verdadeira missão de Fräulein: a iniciação sexual de Carlos, filho mais velho do industrial.

Na obra "Macunaíma", classificada na primeira edição como uma "rapsódia" (1) temos, talvez, a criação máxima de Mário de Andrade. A partir da figura de Macunaíma, o herói sem nenhum caráter, temos o choque do índio amazônico com a tradição e a cultura européia.
O romance pode ser assim resumido: Macunaíma nasce sem pai, na tribo dos índios Tapanhumas. Após a morte da mãe, ele e os irmãos (Maamape e Jinguê), partem em busca de aventuras. Macunaíma encontra Ci, Mãe do Mato, rainha das Icamiabas, tribo de amazonas, faz dela sua mulher e torna-se Imperador do Mato-Virgem. Ci dá à luz um filho, mas ele morre e ela também, (Ci se transforma na estrela beta do Centauro). Logo em seguida, Macunaíma perde o amuleto (muiraquitã) que ela lhe dera.

Sabendo que o amuleto está nas mãos de um mascate peruano que morava em São Paulo e que na verdade é Piaimã, o gigante antropófago, Macunaíma, acompanhado dos irmãos (Jiguê e Maanape), rumam ao seu encontro. Após inúmeras aventuras em sua caminhada, o herói recupera o amuleto, matando Piaimã. Em seguida, Macunaíma volta para o Amazonas e, após uma série de aventuras finais, sobe aos céus, transformando-se na constelação da Ursa Maior.

(1) rapsódia:
1. Cada um dos livros de Homero
2. P. ext. Trecho de uma composição poética.
3. Entre os gregos, fragmentos de poemas épicos cantados pelo rapsodo.
4. Mús. Fantasia instrumental que utiliza temas e processos de composição improvisada tirados de cantos tradicionais ou populares: Fonte: Dicionário Aurélio